Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Bortezomib
Wirkstoff Menge	2,5 mg
ATC Code	L01XX32
Preis	1116,94 €
Menge	1 St
Darreichung (DAR)	PIJ
Norm	N1

Medikamente Prospekt

	Bortezomib		2.5	mg
(H)	Mannitol	Hilfsstoff
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Bor oder einen der sonstigen Bestandteile.
Akute diffus infiltrative pulmonale und perikardiale Erkrankung.
Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich zusätzlicher Kontraindikationen zu beachten.

Art der Anwendung

Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> 2,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist sowohl zur intravenösen als auch subkutanen Anwendung bestimmt.}
Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> darf nicht über andere Applikationswege angewendet werden. Intrathekale Anwendungen hatten letale Ausgänge zur Folge.}
Intravenöse Injektion
- Die mit Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> 2,5 mg zubereitete Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt von einer Spülung mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup>-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.}}
Subkutane Injektion
- Die mit Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> 2,5 mg zubereitete Lösung soll subkutan in den Oberschenkel (rechter oder linker) oder in die Bauchdecke (rechts oder links) gegeben werden. Die Lösung soll subkutan in einem Winkel von 45 - 90+ALA- injiziert werden. Die Injektionsstellen sollen bei aufeinanderfolgenden Injektionen gewechselt werden.}
- Sollten nach subkutaner Injektion von Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten, kann entweder eine niedriger konzentrierte Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup>-Lösung (Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> 2,5 mg zubereitet zu 1 mg/ml statt 2,5 mg/ml) subkutan gegeben werden oder es wird ein Wechsel zu einer intravenösen Injektion empfohlen.}}}
Wenn Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich der Hinweise zur Art der Anwendung zu beachten.}
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
- Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen
  - Bortezomib ist eine zytotoxische Substanz. Daher sollten die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen während der Handhabung und Zubereitung von Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> eingehalten werden. Es wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu verwenden, um Hautkontakt zu vermeiden.}
  - Während der gesamten Handhabung von Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> müssen aseptische Bedingungen streng eingehalten werden, da Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> keine Konservierungsstoffe enthält.}}
  - Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem Ausgang auf. Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> 2,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt. Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> darf nicht intrathekal angewendet werden.}}
- Anleitung für die Zubereitung
  - Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden.}
  - Intravenöse Injektion
    - Jede 10R-Durchstechflasche (Nennvolumen 10 ml) Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> muss mit 2,5 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig zubereitet werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige Auflösung des gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten. Nach der Zubereitung enthält jeder ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die zubereitete Lösung ist klar und farblos mit einem endgültigen pH-Wert von 4 - 7. Die zubereitete Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfärbung oder von Schwebstoffen muss die zubereitete Lösung verworfen werden.}
  - Subkutane Injektion
    - Jede 10R-Durchstechflasche (Nennvolumen 10 ml) Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> muss mit 1,0 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig zubereitet werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige Auflösung des gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten. Nach der Zubereitung enthält jeder ml Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die zubereitete Lösung ist klar und farblos mit einem endgültigen pH-Wert von 4 - 7. Die zubereitete Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfärbung oder von Schwebstoffen muss die zubereitete Lösung verworfen werden.}
- Entsorgung
  - Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.}
  - Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Dosierung

Die Behandlung mit Bortezomib darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrungen in der Behandlung von Krebspatienten hat, initiiert werden. Jedoch kann Bortezomib von medizinischem Fachpersonal angewendet werden, das Erfahrungen in der Anwendung von Chemotherapeutika hat. Bortezomib muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden.
Dosierung bei Behandlung des progressiven multiplen Myeloms (Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben)
- Monotherapie
  - Bortezomib 2,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Es wird empfohlen, Patienten 2 Zyklen lang mit Bortezomib zu behandeln, nachdem ein vollständiges Ansprechen bestätigt wurde. Darüber hinaus wird empfohlen, Patienten, die auf das Arzneimittel ansprechen, aber die keine vollständige Krankheitsremission zeigen, insgesamt 8 Behandlungszyklen lang mit Bortezomib zu behandeln. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.
- Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei Monotherapie
  - Die Bortezomib-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher nicht-hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 4 mit Ausnahme einer Neuropathie (wie weiter unten besprochen) ausgesetzt werden. Nach Abklingen der Toxizitätssymptome kann die Bortezomib-Behandlung mit einer um 25% reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m² herabgesetzt auf 1,0 mg/m²AOw- 1,0 mg/m² herabgesetzt auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizitätsreaktion nicht abklingt oder auch bei der niedrigsten Dosierung erneut auftritt, muss ein Abbruch der Bortezomib-Behandlung in Betracht gezogen werden, außer der Nutzen der Behandlung übersteigt eindeutig das Risiko.
- Neuropathischer Schmerz und/oder periphere Neuropathien
  - Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung neuropathische Schmerzen und/oder periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den Angaben in Tabelle 1 behandelt werden. Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Bortezomib behandelt werden.
  - Tabelle 1: Empfohlene+ACo- Dosisanpassungen bei Bortezomib-assoziierter Neuropathie
    - Schweregrad 1 (asymptomatisch, Verlust von Sehnenreflexen oder Parästhesie) ohne Schmerzen oder Funktionsverlust
      - Dosierungsanpassung:
        Keine
    - Schweregrad 1 mit Schmerzen oder Schweregrad 2 (mäßige Symptome, eingeschränkte instrumentelle Alltagsaktivitäten ADL+ACoAKg-)
      - Dosierungsanpassung:
        Dosissenkung von Bortezomib auf 1,0 mg/m² oder Änderung des Bortezomib-Behandlungsschemas auf 1,3 mg/m² 1-mal wöchentlich
    - Schweregrad 2 mit Schmerzen oder Schweregrad 3 (schwere Symptome, eingeschränkte Selbstversorgung ADL+ACoAKgAq-)
      - Dosierungsanpassung:
        Absetzen der Bortezomib-Behandlung bis die Toxizitätssymptome abgeklungen sind. Nach Abklingen der Toxizität erneuter Beginn der Bortezomib-Behandlung und Verringerung der Dosis auf 0,7 mg/m² 1-mal wöchentlich.
    - Schweregrad 4 (lebensbedrohliche Folgen, dringende Maßnahmen angezeigt) und/oder schwere autonome Neuropathie
      - Dosierungsanpassung:
        Abbruch der Bortezomib-Behandlung
    - AKg- Basierend auf Dosisanpassungen in Studien der Phase II und III zum multiplen Myelom und Post-Marketing-Erfahrungen. Die Einteilung der Schweregrade basiert auf den NCI Common Toxicity Criteria CTCAE V. 4.0.
    - AKgAq- Instrumentelle ADL: bezieht sich auf die Zubereitung von Speisen, den Einkauf von Lebensmitteln oder Kleidung, das Benutzen des Telefons, den Umgang mit Geld, usw.
    - AKgAqACo- Selbstversorgung ADL: bezieht sich auf das Baden, das An- und Entkleiden, die selbständige Nahrungsaufnahme, die Toilettenbenutzung, die Einnahme von Arzneimitteln und nicht bettlägerig zu sein.
- Kombinationstherapie mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin
  - Bortezomib 2,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Pegyliertes, liposomales Doxorubicin wird nach der Injektion von Bortezomib durch eine einstündige intravenöse Infusion in der empfohlenen Dosis von 30 mg/m² an Tag 4 des Bortezomib-Behandlungszyklus angewendet.
  - Solange die Patienten nicht progredient sind und die Behandlung vertragen, können bis zu 8 Behandlungszyklen in dieser Kombination angewendet werden. Patienten, die ein vollständiges Ansprechen erreichen, können mit der Behandlung für mindestens 2 Behandlungszyklen nach dem ersten Nachweis des vollständigen Ansprechens weiter behandelt werden, auch wenn dies eine Behandlung von mehr als 8 Behandlungszyklen erfordert. Patienten, deren Paraprotein-Spiegel nach 8 Behandlungszyklen weiter abfällt, können ebenfalls weiter behandelt werden, solange die Behandlung vertragen wird und sie weiterhin auf die Behandlung ansprechen.
  - Für zusätzliche Informationen zu pegyliertem liposomalen Doxorubicin ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.
- Kombination mit Dexamethason
  - Bortezomib 2,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.
  - Dexamethason 20 mg wird an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des Bortezomib-Behandlungszyklus oral eingenommen.
  - Patienten, die nach 4 Behandlungszyklen in dieser Kombinationstherapie ein Ansprechen oder eine Stabilisierung der Erkrankung erreichen, können die gleiche Kombination für maximal 4 weitere Behandlungszyklen erhalten. Für zusätzliche Informationen zu Dexamethason ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.
- Dosisanpassungen bei Kombinationstherapie bei Patienten mit progressivem multiplen Myelom
  - Für eine Dosisanpassung von Bortezomib bei Kombinationstherapie sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei Monotherapie wie oben zu beachten.
Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind
- Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison
  - Bortezomib 2,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison angewendet, wie in Tabelle 2 in der Fachinformation dargestellt wird. Ein Behandlungszyklus entspricht einer 6-wöchigen Dauer. In den Zyklen 1 - 4 wird Bortezomib zweimal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32. In den Zyklen 5 - 9 wird Bortezomib einmal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 8, 22 und 29. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Melphalan und Prednison sollten an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der ersten Woche eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus oral gegeben werden. Neun Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet.
- Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison
  - Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus:
    - Die Zahl der Thrombozyten soll >/= 70 x 10⁹/l und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll >/= 1,0 x 10⁹/l betragen.
    - Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sein.
  - Tabelle 3: Dosisanpassungen während aufeinanderfolgender Zyklen der Bortezomib-Therapie in Kombination mit Melphalan und Prednison
    - Hämatologische Toxizität während eines Zyklus
      - Wenn im vorausgegangenen Zyklus eine anhaltende Neutropenie oder Thrombozytopenie vom Schweregrad 4, oder eine Thrombozytopenie mit Blutung beobachtet wurde.
        Dosisanpassung oder Verzögerung:
        Eine Verringerung der Melphalan-Dosis um 25% im nächsten Zyklus in Betracht ziehen.
      - Wenn an einem Tag mit Bortezomib-Dosis (außer Tag 1) die Thrombozytenzahl 9/l oder die ANC 9/l ist.
        Dosisanpassung oder Verzögerung:
        Die Bortezomib-Behandlung soll ausgesetzt werden.
      - Wenn mehrere Bortezomib-Dosen in einem Zyklus ausgesetzt werden (>/= 3 Dosen bei zweimal wöchentlicher Anwendung oder >/= 2 Dosen bei einmal wöchentlicher Anwendung).
        Dosisanpassung oder Verzögerung:
        Die Bortezomib-Dosis soll um ein Dosierungsniveau reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²).
    - Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem Schweregrad >/= 3
      - Dosisanpassung oder Verzögerung:
        Die Bortezomib-Therapie soll ausgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit Bortezomib mit einer um ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wieder aufgenommen werden. Bei mit Bortezomib in Verbindung gebrachtem neuropathischen Schmerz und/oder peripherer Neuropathie soll Bortezomib ausgesetzt und/oder angepasst werden wie in Tabelle 1 beschrieben.
  - Für zusätzliche Informationen zu Melphalan und Prednison sind die entsprechenden Fachinformationen zu beachten.
Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind (Induktionstherapie)
- Kombinationstherapie mit Dexamethason
  - Bortezomib 2,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.
  - Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib-Behandlungszyklus oral eingenommen.
  - Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet.
- Kombinationstherapie mit Dexamethason und Thalidomid
  - Bortezomib 2,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 28 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 4 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.
  - Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib-Behandlungszyklus oral eingenommen.
  - Thalidomid 50 mg täglich wird an den Tagen 1 - 14 oral eingenommen und bei Verträglichkeit wird die Dosis an den Tagen 15 - 28 auf 100 mg erhöht und kann danach auf 200 mg täglich ab dem 2. Behandlungszyklus weiter erhöht werden (siehe Tabelle 4 in der Fachinformation).
  - Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet. Es wird empfohlen, dass Patienten, die mindestens teilweise ansprechen, 2 weitere Zyklen erhalten.
- Dosisanpassung bei Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind
  - Für eine Bortezomib-Dosisanpassung sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei Monotherapie zu beachten.
  - Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.
Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)
- Kombinationstherapie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP)
  - Bortezomib 2,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse oder subkutane Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 2 Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 angewendet. Daran schließt sich an den Tagen 12 - 21 eine 10-tägige Behandlungspause an.
  - Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Sechs Behandlungszyklen werden empfohlen. Sofern das erste Ansprechen erst im 6. Behandlungszyklus beobachtet wird, können zwei weitere Behandlungszyklen (insgesamt 8) gegeben werden. Zwischen den aufeinanderfolgenden Bortezomib-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.
  - Die folgenden Arzneimittel werden jeweils an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Bortezomib-Behandlungszyklus als intravenöse Infusionen angewendet: Rituximab 375 mg/m², Cyclophosphamid 750 mg/m² und Doxorubicin 50 mg/m². Prednison 100 mg/m² wird oral an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus eingenommen.
- Dosisanpassungen während der Behandlung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom
  - Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus:
    - Die Zahl der Thrombozyten soll >/= 100.000/+ALU-l und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll >/= 1.500/+ALU-l betragen.
    - Die Zahl der Thrombozyten soll >/= 75.000/+ALU-l bei Patienten mit einer Knochenmarkinfiltration und/oder einem gesteigerten Thrombozyten-Abbau durch eine MCL-bedingte Splenomegalie betragen.
    - Hämoglobin >/= 8 g/dl
    - Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sein.
  - Die Bortezomib-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher Bortezomib-bedingter nicht-hämatologischer Toxizitäten >/= Grad 3 (mit Ausnahme einer Neuropathie) oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten >/= Grad 3 ausgesetzt werden. Für Dosisanpassungen, siehe Tabelle 5 unten.
  - Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden. Falls klinisch angemessen, soll zur Behandlung einer Thrombozytopenie eine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden.
  - Tabelle 5: Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom
    - Hämatologische Toxizität
      - Neutropenie >/= Grad 3 mit Fieber, Neutropenie Grad 4, die mehr als 7 Tage anhält, eine Thrombozytenzahl < 10.000/+ALU-l
        Dosisanpassung oder Verzögerung:
        Die Bortezomib-Behandlung soll für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient eine ANC >/= 750/+ALU-l und eine Thrombozytenzahl >/= 25.000/+ALU-l hat.
        Falls nach Aussetzen von Bortezomib die Toxizität nicht auf die oben angegebenen Werte zurückgeht, muss Bortezomib abgesetzt werden.
        Wenn die Toxizität zurückgeht, d. h., der Patient eine ANC >/= 750/+ALU-l und eine Thrombozytenzahl >/= 25.000/+ALU-l hat, kann die Behandlung mit Bortezomib mit einer um ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wieder aufgenommen werden.
      - Thrombozytenzahl < 25.000/+ALU-l oder die ANC < 750/+ALU-l an einem Bortezomib-Behandlungstag (außer Tag 1 eines jeden Zyklus)
        Dosisanpassung oder Verzögerung:
        Die Bortezomib-Behandlung soll ausgesetzt werden.
    - Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem Schweregrad >/= 3, die mit Bortezomib in Verbindung gebracht werden
      - Dosisanpassung oder Verzögerung:
        Die Bortezomib-Behandlung soll ausgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 2 oder besser zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit Bortezomib mit einer um ein Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wieder aufgenommen werden. Bei Bortezomib-assoziiertem neuropathischen Schmerz und/oder peripherer Neuropathie soll Bortezomib, wie in Tabelle 1 beschrieben, ausgesetzt und/oder angepasst werden.
- Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.
Spezielle Patientengruppen
- Ältere Patienten
  - Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahre mit multiplem Myelom oder Mantelzell-Lymphom erforderlich ist.
  - Es gibt keine Studien zur Anwendung von Bortezomib bei älteren Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet sind. Daher können bei dieser Patientengruppe keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
  - In einer Studie mit Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom waren 42,9% der Patienten, die Bortezomib erhielten, 65 - 74 Jahre alt und 10,4% >/= 75 Jahre. Von Patienten >/= 75 Jahre wurden beide Regime, BR-CAP sowie R-CHOP, weniger gut vertragen.
- Leberfunktionsstörung
  - Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung und sollen mit der empfohlenen Dosis behandelt werden. Patienten mit einer mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörung sollen die Behandlung mit Bortezomib mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² pro Injektion während des ersten Behandlungszyklus beginnen. Abhängig von der Verträglichkeit kann eine anschließende Dosissteigerung auf 1,0 mg/m² oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m² in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 6).
  - Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
    - Grad der Leberfunktionsstörung+ACo-: Leicht
      - Bilirubin-Wert, SGOT (AST) Werte:
        AJg-lt,/= 1,0 x ULN, > ULN
        Modifizierung der Anfangsdosis: Keine
    - Grad der Leberfunktionsstörung+ACo-: Leicht
      - Bilirubin-Wert, SGOT (AST) Werte:
        AJg-gt, 1,0 x - 1,5 x ULN, Jeder
        Modifizierung der Anfangsdosis: Keine
    - Grad der Leberfunktionsstörung+ACo-: Mäßig
      - Bilirubin-Wert, SGOT (AST) Werte:
        AJg-gt, 1,5 x - 3 x ULN, Jeder
        Modifizierung der Anfangsdosis: Reduktion von Bortezomib auf 0,7 mg/m² im ersten Behandlungszyklus. Abhängig von der Verträglichkeit ist eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m² oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m² in den nachfolgenden Zyklen in Betracht zu ziehen.
    - Grad der Leberfunktionsstörung+ACo-: Schwer
      - Bilirubin-Wert, SGOT (AST) Werte:
        AJg-gt, 3 x ULN, Jeder
        Modifizierung der Anfangsdosis: Reduktion von Bortezomib auf 0,7 mg/m² im ersten Behandlungszyklus. Abhängig von der Verträglichkeit ist eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m² oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m² in den nachfolgenden Zyklen in Betracht zu ziehen.
    - Abkürzungen: SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, AST = Aspartat-Aminotransferase, ULN = Obergrenze des Normbereiches (upper limit of the normal range)
    - AKg- Basierend auf der Klassifizierung der NCI Organ Dysfunction Working Group für die Kategorisierung von Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig, schwer).
- Nierenfunktionsstörung
  - Die Pharmakokinetik von Bortezomib wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m²) nicht beeinflusst, daher sind Dosisanpassungen bei diesen Patienten nicht notwendig. Es ist nicht bekannt, ob die Pharmakokinetik von Bortezomib bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 20 ml/min/1,73 m²) ohne Dialysetherapie beeinflusst wird. Da die Dialyse die Bortezomib-Konzentrationen verringern kann, ist Bortezomib nach dem Dialysevorgang anzuwenden.
- Kinder und Jugendliche
  - Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 der Fachinformation beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Indikation

Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Dexamethason ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem multiplen Myelom, die mindestens 1 vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind.}
Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.}
Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> ist in Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason und Thalidomid für die Induktionsbehandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet sind.}
Bortezomib HEXAL^{ArgA8-/sup> ist in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom indiziert, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.}

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
- Schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich während der Behandlung mit Bortezomib berichtet wurden, umfassen Herzversagen, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, akute diffus infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathie. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Bortezomib sind Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorischer Neuropathie), Kopfschmerz, Parästhesie, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes zoster und Myalgie.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
- Multiples Myelom
  - Die Nebenwirkungen in Tabelle 7 standen nach Beurteilung der Prüfärzte zumindest in einem möglichen oder wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit Bortezomib. Diese Nebenwirkungen basieren auf einem kombinierten Datensatz von 5.476 Patienten, von denen 3.996 Patienten mit Bortezomib in einer Dosierung von 1,3 mg/m² behandelt wurden, und sind in Tabelle 7 aufgeführt. Alles in allem wurde Bortezomib für die Behandlung von 3.974 Patienten mit multiplem Myelom eingesetzt.
  - Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  - Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 7 wurde unter Berücksichtigung der 14.1-Version des MedDRA-Verzeichnisses erstellt. Nebenwirkungen nach Marktzulassung, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, sind ebenfalls eingeschlossen.
  - Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die in klinischen Studien mit Bortezomib behandelt wurden, sowie alle Nebenwirkungen nach Markteinführung unabhängig von der Indikation^{AIwA8-/sup>Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig Herpes zoster (einschließlich disseminiertem und ophthalmischem Befall), Pneumonie+ACo-, Herpes simplex+ACo-, Pilzinfektion+ACo
    Gelegentlich Infektion+ACo-, bakterielle Infektionen+ACo-, virale Infektionen+ACo-, Sepsis (einschließlich septischer Schock)+ACo-, Bronchopneumonie, Herpesvirus-Infektion+ACo-, herpetische Meningoenzephalitis^{AIwA8-/sup>, Bakteriämie (einschließlich Staphylokokken), Gerstenkorn, Influenza, Zellulitis, durch Medizinprodukte hervorgerufene Infektion, Infektion der Haut+ACo-, Infektion der Ohren+ACo-, Staphylokokkeninfektion, Infektion der Zähne+ACo}
    Selten Meningitis (einschließlich bakterielle), Epstein-Barr-Virusinfektion, Genitalherpes, Tonsillitis, Mastoiditis, post-virales Müdigkeitssyndrom
    Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)SeltenMaligne Neoplasie, Plasmazell-Leukämie, Nierenzellkarzinom, gutartige Zyste, Mycosis fungoides, benigne Neoplasie+ACo
    Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig Thrombozytopenie+ACo-, Neutropenie+ACo-, Anämie+ACo
    Häufig Leukopenie+ACo-, Lymphopenie+ACo
    Gelegentlich Panzytopenie+ACo-, febrile Neutropenie, Koagulopathie+ACo-, Leukozytose+ACo-, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie^AIwA8-/sup>
    Selten Disseminierte intravaskuläre Koagulation, Thrombozytose+ACo-, Hyperviskositätssyndrom, Erkrankung der Thrombozyten (NOS), thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich thrombozytopenische Purpura)^{AIwA8-/sup>, Erkrankung des Blutes (NOS), hämorrhagische Diathese, Lymphozyteninfiltration}
    Erkrankungen des ImmunsystemsGelegentlich Angioödem^{AIwA8-/sup>, Hypersensibilität+ACo}
    Selten Anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Typ-III-Immunkomplex-vermittelte Reaktion
    Endokrine ErkrankungenGelegentlich Cushing-Syndrom+ACo-, Hyperthyreose+ACo-, inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons
    Selten Hypothyreose
    Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig Verminderter Appetit
    Häufig Dehydratation, Hypokaliämie+ACo-, Hyponatriämie+ACo-, anomaler Blutzuckerwert+ACo-, Hypokalzämie+ACo-, Enzymanomalie+ACo
    Gelegentlich Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung+ACo-, Hypomagnesiämie+ACo-, Hypophosphatämie+ACo-, Hyperkaliämie+ACo-, Hyperkalziämie+ACo-, Hypernatriämie+ACo-, anomaler Harnsäurewert+ACo-, Diabetes mellitus+ACo-, Flüssigkeitsretention
    Selten Hypermagnesiämie+ACo-, Azidose, Störung des Elektrolyt-Haushaltes+ACo-, Flüssigkeitsüberladung, Hypochlorämie+ACo-, Hypovolämie, Hyperchlorämie+ACo-, Hyperphosphatämie+ACo-, Stoffwechselstörung, Vitamin-B-Komplex-Mangel, Vitamin-B₁₂-Mangel, Gicht, gesteigerter Appetit, Alkoholintoleranz
    Psychiatrische ErkrankungenHäufig Erkrankungen und Störungen der Stimmung+ACo-, Angststörung+ACo-, Schlafstörungen und unruhiger Schlaf+ACo
    Gelegentlich Psychische Störung+ACo-, Halluzinationen+ACo-, psychotische Störung+ACo-, Verwirrung+ACo-, Unruhe
    Selten Selbstmordgedanken+ACo-, Anpassungsstörung, Delirium, verminderte Libido
    Erkrankungen des NervensystemsSehr häufig Neuropathien+ACo-, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie+ACo-, Neuralgie+ACo
    Häufig Motorische Neuropathie+ACo-, Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkope), Schwindel+ACo-, Störung des Geschmacksempfindens+ACo-, Lethargie, Kopfschmerz+ACo
    Gelegentlich Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie+ACo-, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen+ACo-, Gedächtnisverlust (ausgenommen Demenz)+ACo-, Enzephalopathie+ACo-, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom^{AIwA8-/sup>, Neurotoxizität, Anfallsleiden+ACo-, post-herpetische Neuralgie, Sprachstörung+ACo-, Syndrom der unruhigen Beine (Restless-Legs-Syndrom), Migräne, Ischias, Konzentrationsstörungen, anomale Reflexe+ACo-, Geruchsstörung}
    SeltenZerebrale Blutungen+ACo-, intrakranielle Blutung (einschließlich subarachnoidaler)+ACo-, Gehirnödem, transitorische ischämische Attacke, Koma, Störung des vegetativen Nervensystems, autonome Neuropathie, Hirnnervenlähmung+ACo-, Paralyse+ACo-, Parese+ACo-, Benommenheit, Hirnstammsyndrom, zerebrovaskuläre Störung, Schädigung der Nervenwurzeln, psychomotorische Hyperaktivität, Rückenmarkkompression, kognitive Störung NOS, motorische Dysfunktion, Störung des Nervensystems NOS, Radikulitis, vermehrter Speichelfluss, Hypotonus
    AugenerkrankungenHäufig Augenschwellung+ACo-, anomales Sehen+ACo-, Konjunktivitis+ACo
    Gelegentlich Augenblutung+ACo-, Augenlidinfektion+ACo-, Chalazion^{AIwA8-/sup>, Blepharitis^{AIwA8-/sup>, Augenentzündung+ACo-, Diplopie, trockenes Auge+ACo-, Augenreizung+ACo-, Augenschmerz, gesteigerter Tränenfluss, Augenausfluss}}
    Selten Kornealäsion+ACo-, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, Erkrankung der Augen (einschließlich Augenlid) NOS, erworbene Dakryoadenitis, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie^{AIwA8-/sup>, verschiedene Grade von Sehstörungen (bis hin zu Erblindung)+ACo}
    Erkrankungen des Ohrs und des LabyrinthsHäufig Vertigo+ACo
    Gelegentlich Dysakusis (einschließlich Tinnitus)+ACo-, beeinträchtigtes Hörvermögen (bis hin zu und einschließlich Taubheit), Ohrenbeschwerden+ACo
    Selten Ohrenblutung, vestibuläre Neuronitis, Ohrenerkrankung NOS
    HerzerkrankungenGelegentlich Herztamponade^{AIwA8-/sup>, Herz-Kreislauf-Stillstand+ACo-, Kammer- und Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (einschließlich links- und rechtsventrikulär)+ACo-, Arrhythmie+ACo-, Tachykardie+ACo-, Palpitation, Angina pectoris, Perikarditis (einschließlich perikardialer Effusion)+ACo-, Kardiomyopathie+ACo-, ventrikuläre Dysfunktion+ACo-, Bradykardie}
    Selten Vorhofflattern, Myokardinfarkt+ACo-, AV-Block+ACo-, kardiovaskuläre Störung (einschließlich kardiogenem Schock), Torsade de pointes, instabile Angina, Erkrankungen der Herzklappen+ACo-, Koronararterieninsuffizienz, Sinusknotenarrest
    GefäßerkrankungenHäufig Hypotonie+ACo-, orthostatische Hypotonie, Hypertonie+ACo
    Gelegentlich Schlaganfall^{AIwA8-/sup>, tiefe Venenthrombose+ACo-, Haemorrhagie+ACo-, Thrombophlebitis (einschließlich oberflächliche), Kreislaufkollaps (einschließlich hypovolämischer Schock), Phlebitis, Gesichtsrötung+ACo-, Hämatom (einschließlich perirenal)+ACo-, schlechte periphere Durchblutung+ACo-, Vaskulitis, Hyperämie (einschließlich okular)+ACo}
    Selten Periphere Embolie, Lymphödem, Blässe, Erythromelalgie, Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse Insuffizienz
    Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig Dyspnoe+ACo-, Epistaxis, Infektion der oberen und unteren Atemwege+ACo-, Husten+ACo
    Gelegentlich Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (einschließlich akutes), Blutung der Lungenalveolen^{AIwA8-/sup>, Bronchospasmus, chronisch obstruktive Lungenerkrankung+ACo-, Hypoxämie+ACo-, Kongestion der Atemwege+ACo-, Hypoxie, Pleuritis+ACo-, Schluckauf, Rhinorrhö, Dysphonie, Keuchen}
    Selten Respiratorisches Versagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Pneumothorax, Atelektase, pulmonale Hypertonie, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonitis, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, Erkrankung der Bronchien+ACo-, Hypokapnie+ACo-, interstitielle Lungenerkrankung, Infiltration der Lunge, Rachenenge, trockene Kehle, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung, Erkrankungen der oberen Atemwege mit chronischem Husten
    Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig Symptome von Übelkeit und Erbrechen+ACo-, Diarrh+APYAKg-, Obstipation
    Häufig Gastrointestinale Blutung (einschließlich Mukosa)+ACo-, Dyspepsie, Stomatitis+ACo-, geblähtes Abdomen, oropharyngealer Schmerz+ACo-, Bauchschmerz (einschließlich gastrointestinaler und Milzschmerzen)+ACo-, Mundschleimhauterkrankung+ACo-, Flatulenz
    Gelegentlich Pankreatitis (einschließlich chronische)+ACo-, Hämatemesis, Lippenschwellung+ACo-, gastrointestinale Obstruktion (einschließlich Dünndarm-Obstruktion, Ileus)+ACo-, abdominales Unwohlsein, orale Ulzerationen+ACo-, Enteritis+ACo-, Gastritis+ACo-, Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit +ACo-, Kolitis (einschließlich Clostridium difficile Kolitis)+ACo-, ischämische Kolitis^{AIwA8-/sup>, gastrointestinale Entzündung+ACo-, Dysphagie, Reizdarmsyndrom, Erkrankung des Gastrointestinaltrakts NOS, belegte Zunge, gastrointestinale Motilitätsstörung+ACo-, Speicheldrüsenfunktionsstörung+ACo}
    Selten Akute Pankreatitis, Peritonitis+ACo-, Zungenödem+ACo-, Aszites, +ANY-sophagitis, Lippenentzündung, Stuhlinkontinenz, Analsphinkteratonie, Fäkalom+ACo-, gastrointestinale Ulzeration und Perforation+ACo-, Zahnfleischhypertrophie, Megakolon, Rektalausfluss, oropharyngeale Blasenbildung+ACo-, Lippenschmerz, Periodontitis, Analfissur, Veränderung der Stuhlgang-Gewohnheit, Proktalgie, anomaler Stuhl
    Leber- und GallenerkrankungenHäufig Anomale Leberenzymwerte+ACo
    Gelegentlich Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung), Hepatitis+ACo-, Cholestase
    Selten Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom, Zytomegalovirus-Hepatitis, Leberblutung, Cholelithiasis
    Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHäufig Rash+ACo-, Pruritus+ACo-, Erythem, trockene Haut
    Gelegentlich Erythema multiforme, Urtikaria, akute febrile neutrophile Dermatose, toxischer Hautausschlag, toxisch epidermale Nekrolyse^{AIwA8-/sup>, Stevens-Johnson-Syndrom^{AIwA8-/sup>, Dermatitis+ACo-, Haarwuchsstörung+ACo-, Petechien, Ekchymose, Hautläsion, Purpura, Knoten in der Haut+ACo-, Psoriasis, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Dekubitalulkus^{AIwA8-/sup>, Akne+ACo-, Blasenbildung+ACo-, Pigmentierungsstörung+ACo}}}
    Selten Hautreaktionen, Jessner's Lymphozyten-Infiltration, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, Knötchen, Photosensibilisierung, Seborrhö, kalter Schweiß, Erkrankung der Haut NOS, Hautrötung, Hautgeschwür, Nagelveränderungen
    Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenSehr häufig Muskuloskelettaler Schmerz+ACo
    Häufig Muskelspasmen+ACo-, Schmerzen in den Gliedmaßen, Muskelschwäche
    Gelegentlich Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis+ACo-, Gelenksteife, Myopathien+ACo-, Schweregefühl
    Selten Rhabdomyolyse, Kiefergelenksyndrom, Fistel, Gelenkerguss, Kieferschmerz, Knochenerkrankung, Infektionen und Entzündungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes+ACo-, Synovialzyste
    Erkrankungen der Nieren und HarnwegeHäufig Nierenfunktionsstörung+ACo
    Gelegentlich Akutes Nierenversagen, chronisches Nierenversagen+ACo-, Harnwegsinfektion+ACo-, Anzeichen und Symptome im Bereich der Harnwege+ACo-, Hämaturie+ACo-, Harnverhalt, Miktionsstörung+ACo-, Proteinurie, Azotämie, Oligurie+ACo-, Pollakisurie
    Selten Blasenreizung
    Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der BrustdrüseGelegentlich Scheidenblutung, Genitalschmerz+ACo-, erektile Dysfunktion
    Selten Testikuläre Störung+ACo-, Prostatitis, Störung der weiblichen Brustdrüse, epididymale Empfindlichkeit, Epididymitis, Beckenschmerz, Ulzeration der Vulva
    Kongenitale, familiäre und genetische ErkrankungenSelten Aplasie, gastrointestinale Fehlbildung, Ichthyose
    Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig Pyrexie+ACo-, Müdigkeit, Asthenie
    Häufig A1g-dem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Schmerz+ACo-, Unwohlsein+ACo
    Gelegentlich Allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands+ACo-, Gesichtsödem+ACo-, Reaktionen an der Injektionsstelle+ACo-, Erkrankung der Schleimhäute+ACo-, Brustschmerz, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation+ACo-, Katheter-assoziierte Komplikationen+ACo-, Veränderung des Durstgefühls+ACo-, Unwohlsein im Brustbereich, Gefühl wechselnder Körpertemperatur+ACo-, Schmerz an der Injektionsstelle+ACo
    Selten Tod (einschließlich plötzlicher), Multiorganversagen, Blutung an der Injektionsstelle+ACo-, Hernie (einschließlich Hiatus)+ACo-, gestörte Wundheilung+ACo-, Entzündung, Phlebitis an der Injektionsstelle+ACo-, Druckempfindlichkeit, Ulkus, Erregbarkeit, nicht-kardial bedingter Brustschmerz, Schmerzen an der Kathetereintrittsstelle, Fremdkörpergefühl
    UntersuchungenHäufig Gewichtsabnahme
    Gelegentlich Hyperbilirubinämie+ACo-, anomale Proteinanalysen+ACo-, Gewichtszunahme, anomaler Bluttest+ACo-, erhöhtes C-reaktives Protein
    Selten Anomale Blutgaswerte+ACo-, Elektrokardiogramm-Anomalien (einschließlich QT-Verlängerung)+ACo-, anomale internationale normalisierte Ratio (INR)+ACo-, erniedrigter pH-Wert im Magen, erhöhte Thrombozytenaggregation, erhöhtes Troponin I, Virusnachweis und -serologie+ACo-, anomale Urinanalyse+ACo
    Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte KomplikationenGelegentlich Stürze, Prellung
    Selten Transfusionsreaktion, Frakturen+ACo-, Rigor+ACo-, Gesichtsverletzung, Gelenkverletzung+ACo-, Verbrennungen, Lazeration, anwendungsbedingter Schmerz, Strahlenschädigung+ACo
    Chirurgische und medizinische EingriffeSelten Makrophagenaktivierung
    NOS = nicht weiter spezifiziert (not otherwise specified)
    AKg- Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term
    AIw- Nebenwirkung nach Markteinführung unabhängig von der Indikation}
- Mantelzell-Lymphom (MCL)
  - Bei 240 Patienten, die mit Bortezomib in einer Dosis von 1,3 mg/m² in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP) behandelt wurden im Vergleich zu 242 Patienten, die Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) erhielten, stimmte das Sicherheitsprofil von Bortezomib im Allgemeinen relativ gut mit jenem überein, das bei Patienten mit multiplem Myelom beobachtet wurde.
  - Die wesentlichen Unterschiede werden im Folgenden beschrieben. Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung der Kombinationstherapie (BR-CAP) festgestellt wurden, waren Hepatitis-B-Infektion (< 1%) und Myokardischämie (1,3%). Die in beiden Therapiearmen ähnliche Inzidenz dieser Ereignisse weist darauf hin, dass diese Nebenwirkungen nicht allein auf Bortezomib zurückzuführen sind. Beachtenswerte Unterschiede in der MCL-Patientenpopulation im Vergleich zu den Patienten in den Studien mit multiplem Myelom waren eine um >/= 5% höhere Inzidenz für hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie), periphere sensorische Neuropathie, Hypertonie, Pyrexie, Pneumonie, Stomatitis und Haarwuchsstörungen. Nebenwirkungen, die im BR-CAP-Arm mit einer Inzidenz von >/= 1% festgestellt wurden sowie solche mit einer ähnlichen oder höheren Inzidenz im BR-CAP-Arm und zumindest einem möglichen oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit den im BR-CAP-Arm angewendeten Arzneistoffen, sind in Tabelle 8 aufgeführt.
  - Ebenfalls aufgeführt sind die im BR-CAP-Arm festgestellten Nebenwirkungen, die nach Beurteilung der Prüfärzte in einem zumindest möglichen oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit Bortezomib standen, basierend auf den historischen Daten in den Studien mit multiplem Myelom.
  - Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  - Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt. Tabelle 8 wurde unter Berücksichtigung der MedDRA-Version 16 erstellt.
  - Tabelle 8: Nebenwirkungen bei Patienten mit Mantellzell-Lymphom, die in einer klinischen Studie mit BR-CAP behandelt wurden
    - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      - Sehr häufig
        Pneumonie+ACo
      - Häufig
        Sepsis (einschließlich septischer Schock)+ACo-, Herpes zoster (einschließlich disseminierter und ophthalmischer Befall), Herpesvirus-Infektion+ACo-, bakterielle Infektionen+ACo-, Infektion der oberen/unteren Atemwege+ACo-, Pilzinfektion+ACo-, Herpes simplex+ACo
      - Gelegentlich
        Hepatitis-B-Infektion+ACo-, Bronchopneumonie
    - Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      - Sehr häufig
        Thrombozytopenie+ACo-, febrile Neutropenie, Neutropenie+ACo-, Leukopenie+ACo-, Anämie+ACo-, Lymphopenie+ACo
      - Gelegentlich
        Panzytopenie+ACo
    - Erkrankungen des Immunsystems
      - Häufig
        Hypersensibilität+ACo
      - Gelegentlich
        Anaphylaktische Reaktion
    - Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      - Sehr häufig
        Verminderter Appetit
      - Häufig
        Hypokaliämie+ACo-, anomaler Blutzuckerwert+ACo-, Hyponatriämie+ACo-, Diabetes mellitus+ACo-, Flüssigkeitsretention
      - Gelegentlich
        Tumorlyse-Syndrom
    - Psychiatrische Erkrankungen
      - Häufig
        Schlafstörungen und unruhiger Schlaf+ACo
    - Erkrankungen des Nervensystems
      - Sehr häufig
        Periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie+ACo-, Neuralgie+ACo
      - Häufig
        Neuropathien+ACo-, motorische Neuropathie+ACo-, Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkope), Enzephalopathie+ACo-, periphere sensomotorische Neuropathie, Schwindel+ACo-, Störung des Geschmacksempfindens+ACo-, autonome Neuropathie
      - Gelegentlich
        Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems
    - Augenerkrankungen
      - Häufig
        Anomales Sehen+ACo
    - Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
      - Häufig
        Dysakusis (einschließlich Tinnitus)+ACo
      - Gelegentlich
        Vertigo+ACo-, beeinträchtigtes Hörvermögen (bis hin zu und einschließlich Taubheit)
    - Herzerkrankungen
      - Häufig
        Kammer- und Vorhofflimmern, Arrhythmie+ACo-, Herzinsuffizienz (einschließlich links- und rechtsventrikulär)+ACo-, Myokardischämie, ventrikuläre Dysfunktion+ACo
      - Gelegentlich
        Kardiovaskuläre Störung (einschließlich kardiogener Schock)
    - Gefäßerkrankungen
      - Häufig
        Hypertonie+ACo-, Hypotonie+ACo-, orthostatische Hypotonie
    - Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      - Häufig
        Dyspnoe+ACo-, Husten+ACo-, Schluckauf
      - Gelegentlich
        Akutes Atemnotsyndrom, Lungenembolie, Pneumonitis, pulmonale Hypertonie, Lungenödem (einschließlich akutes)
    - Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      - Sehr häufig
        Symptome von Übelkeit und Erbrechen+ACo-, Diarrh+APYAKg-, Stomatitis+ACo-, Obstipation
      - Häufig
        Gastrointestinale Blutung (einschließlich der Mukosa)+ACo-, geblähtes Abdomen, Dyspepsie, oropharyngealer Schmerz+ACo-, Gastritis+ACo-, orale Ulzeration+ACo-, abdominales Unwohlsein, Dysphagie, gastrointestinale Entzündung+ACo-, Bauchschmerz (einschließlich gastrointestinaler und Milzschmerzen)+ACo-, Mundschleimhauterkrankung+ACo
      - Gelegentlich
        Kolitis (einschließlich Clostridium difficile Kolitis)+ACo
    - Leber- und Gallenerkrankungen
      - Häufig
        Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung)
      - Gelegentlich
        Leberversagen
    - Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      - Sehr häufig
        Haarwuchsstörungen+ACo
      - Häufig
        Pruritus+ACo-, Dermatitis+ACo-, Rash+ACo
    - Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      - Häufig
        Muskelspasmen+ACo-, muskuloskelettaler Schmerz+ACo-, Schmerzen in den Gliedmaßen
    - Erkrankungen der Nieren und Harnwege
      - Häufig
        Harnwegsinfektion+ACo
    - Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      - Sehr häufig
        Pyrexie+ACo-, Müdigkeit, Asthenie
      - Häufig
        A1g-dem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Reaktion an der Injektionsstelle+ACo-, Unwohlsein+ACo
    - Untersuchungen
      - Häufig
        Hyperbilirubinämie+ACo-, anomale Proteinanalysen+ACo-, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme
    - AKg- Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
- Herpes-zoster-Virusreaktivierung
  - Multiples Myelom
    - 26% der Patienten im B+-M+-P-Arm erhielten eine antivirale Prophylaxe. Die Inzidenz von Herpes zoster unter Patienten in der B+-M+-P-Behandlungsgruppe betrug 17% bei den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3% bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten.
  - Mantelzell-Lymphom
    - Bei 137 der 240 Patienten (57%) im BR-CAP-Arm wurde eine antivirale Prophylaxe angewendet. Die Inzidenz von Herpes zoster bei Patienten im BR-CAP-Arm betrug 10,7% bei den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3,6% bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten.
- Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung und -Infektion
  - Mantelzell-Lymphom
    - Eine HBV-Infektion mit letalem Ausgang trat bei 0,8% (n = 2) der Patienten in der Behandlungsgruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison, R-CHOP) und bei 0,4% (n = 1) der Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP) erhielten, auf. Die Gesamtinzidenz der Hepatitis-B-Infektionen war bei den mit BR-CAP oder mit R-CHOP behandelten Patienten vergleichbar (0,8% bzw. 1,2%).
- Periphere Neuropathien in Kombinationsregimen
  - Multiples Myelom
    - Tabelle 9 in der Fachinformation zeigt die Inzidenz für periphere Neuropathien in Studien mit Kombinationsregimen, in denen Bortezomib als Induktionsbehandlung in Kombination mit Dexamethason (Studie IFM-2005-01) und mit Dexamethason-Thalidomid (Studie MMY-3010) angewendet wurde.
  - Mantelzell-Lymphom
    - Die Tabelle 10 in der Fachinformation zeigt die Inzidenz der peripheren Neuropathie bei Kombinationsregimen in der Studie LYM-3002, in der Bortezomib zusammen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP) angewendet wurde.
  - Ältere Patienten mit MCL
    - 42,9% der Patienten im BR-CAP-Arm waren 65 - 74 Jahre alt und 10,4% >/= 75 Jahre.
    - Obwohl von Patienten >/= 75 Jahre beide Regime (BR-CAP sowie R-CHOP) weniger gut vertragen wurden, lag der Anteil der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der BR-CAP-Gruppe bei 68% im Vergleich zu 42% in der R-CHOP-Gruppe.
- Unterschiede im Sicherheitsprofil von subkutan versus intravenös gegebenem Bortezomib als Monotherapie
  - In der Phase-III-Studie (MMY-3021) hatten Patienten, die Bortezomib subkutan im Vergleich zur intravenösen Anwendung erhielten, eine 13% geringere Gesamtinzidenz von behandlungsbezogenen Nebenwirkungen, deren Toxizität Grad 3 oder höher war, sowie eine 5% geringere Inzidenz, Bortezomib abzusetzen. Die Gesamtinzidenz von Diarrhö, gastrointestinalen und abdominalen Schmerzen, asthenischen Zuständen, Infektionen des oberen Respirationstraktes und peripheren Neuropathien war in der subkutanen Gruppe um 12 - 15% niedriger als in der intravenösen Gruppe. Zusätzlich waren sowohl die Inzidenz peripherer Neuropathien vom Schweregrad 3 oder höher um 10% niedriger als auch die Therapie-Abbruchrate aufgrund peripherer Neuropathien um 8% niedriger in der subkutanen Gruppe verglichen mit der intravenösen Gruppe.
  - 6% der Patienten hatten lokale Nebenwirkungen an der Applikationsstelle nach subkutaner Anwendung, meistens in Form einer Rötung. Diese Reaktionen waren im Median innerhalb von 6 Tagen rückläufig, eine Dosisanpassung war bei zwei Patienten erforderlich. Zwei (1%) der Patienten hatten schwere Reaktionen, ein Fall von Pruritus und ein Fall von Rötung.
  - Die Inzidenz letaler Ausgänge während der Behandlung betrug in der subkutanen Behandlungsgruppe 5% und in der intravenösen Behandlungsgruppe 7%. Letale Ausgänge infolge ,Erkrankungsprogression+ACY-quot, traten in der subkutanen Gruppe bei 18% und in der intravenösen Gruppe bei 9% der Patienten auf.
- Wiederholungsbehandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom
  - In einer Studie, in der 130 Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom eine Wiederholungsbehandlung mit Bortezomib erhielten, die zuvor mindestens ein teilweises Ansprechen auf ein Bortezomib enthaltendes Regime zeigten, waren die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei mindestens 25% der Patienten: Thrombozytopenie (55%), Neuropathie (40%), Anämie (37%), Diarrhö (35%) und Obstipation (28%). Periphere Neuropathien aller Schweregrade und periphere Neuropathien mit Schweregrad >/= 3 wurden bei 40% bzw. bei 8,5% der Patienten beobachtet.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Wenn Bortezomib in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, müssen die Fachinformationen dieser anderen Arzneimittel vor Beginn der Behandlung mit Bortezomib beachtet werden. Wenn Thalidomid angewendet wird, muss besonders darauf geachtet werden, einen Schwangerschaftstest und erforderliche Verhütungsmaßnahmen durchzuführen.
- Intrathekale Anwendung
  - Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem Ausgang auf. Bortezomib 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf ausschließlich intravenös angewendet werden, während Bortezomib 2,5 mg und 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. Bortezomib darf nicht intrathekal angewendet werden.
- Gastrointestinale Toxizität
  - Gastrointestinale Toxizität, einschließlich Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation, tritt sehr häufig während der Bortezomib-Behandlung auf. Fälle von Ileus wurden gelegentlich berichtet. Daher sollen Patienten, bei denen eine Obstipation auftritt, sorgfältig überwacht werden.
- Hämatologische Toxizität
  - Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten auf (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie). In Studien mit Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom, die mit Bortezomib behandelt wurden, und mit Patienten mit bisher unbehandeltem MCL, die mit Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BR-CAP) behandelt wurden, war eine der häufigsten hämatologischen Toxizitäten eine vorübergehende Thrombozytopenie. Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. Es gab keinen Hinweis auf eine kumulative Thrombozytopenie. Der niedrigste gemessene Thrombozytenwert betrug in den Monotherapiestudien bei multiplem Myelom im Durchschnitt annähernd 40% des Ausgangswertes und in der MCL-Studie 50%. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Myelom korrelierte der Schweregrad der Thrombozytopenie mit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung: für Ausgangs-Thrombozytenwerte < 75.000/+ALU-l, 90% von 21 Patienten hatten einen Thrombozytenwert von 75.000/+ALU-l hatten nur 14% von 309 Patienten einen Wert von
  - Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) war die Inzidenz einer Thrombozytopenie Grad >/= 3 in der Bortezomib-Behandlungsgruppe (BR-CAP) höher (56,7% versus 5,8%) als in der Behandlungsgruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP]). Die beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar hinsichtlich der Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse aller Schweregrade (6,3% in der BR-CAP-Gruppe und 5,0% in der R-CHOP-Gruppe) sowie der Blutungsereignisse Grad >/= 3 (BR-CAP: 4 Patienten [1,7+ACUAXQA7- R-CHOP: 3 Patienten [1,2+ACUAXQ-). In der BR-CAP-Gruppe erhielten 22,5% der Patienten Thrombozytentransfusionen im Vergleich zu 2,9% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe.
  - In Verbindung mit der Bortezomib-Behandlung wurde über gastrointestinale und intrazerebrale Blutungen berichtet. Daher soll die Thrombozytenzahl vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden. Die Bortezomib-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl < 25.000/+ALU-l oder im Fall der Kombination mit Melphalan und Prednison
  - Während der gesamten Behandlung mit Bortezomib soll das Differentialblutbild engmaschig kontrolliert werden. Falls klinisch angemessen, soll eine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden.
  - Bei Patienten mit MCL wurde eine vorübergehende Neutropenie beobachtet, die zwischen den Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte. Die Neutrophilenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. In der Studie LYM-3002 erhielten 78% der Patienten im BR-CAP-Arm und 61% der Patienten im R-CHOP-Arm Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren. Da Patienten mit Neutropenie ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, sollen sie auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls unverzüglich behandelt werden. Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden.
- Herpes-zoster-Virusreaktivierung
  - Bei mit Bortezomib behandelten Patienten wird eine antivirale Prophylaxe empfohlen. In der Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplen Myelom war die Gesamtinzidenz einer Herpes-zoster-Reaktivierung höher bei Patienten, die mit Bortezomib+-Melphalan+-Prednison behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Melphalan+-Prednison behandelt wurden (14% versus 4%).
  - Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) betrug die Inzidenz einer Herpes-zoster-Infektion im BR-CAP-Arm 6,7% und im R-CHOP-Arm 1,2%.
- Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung und -Infektion
  - Wenn Rituximab in Kombination mit Bortezomib angewendet wird, muss bei Patienten mit dem Risiko für eine HBV-Infektion vor Beginn der Behandlung immer ein HBV-Screening durchgeführt werden. Hepatitis-B-Träger und Patienten mit Hepatitis B in der Anamnese müssen während und nach der Behandlung mit Rituximab in Kombination mit Bortezomib engmaschig auf klinische Anzeichen und Laborwerte einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Eine antivirale Prophylaxe soll in Betracht gezogen werden. Für zusätzliche Informationen zu Rituximab ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.
- Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
  - Sehr seltene Fälle mit unbekanntem Zusammenhang einer John Cunningham (JC) Virusinfektion, die zu einer PML und zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die mit Bortezomib behandelt wurden. Patienten, bei denen eine PML diagnostiziert wurde, erhielten vorher oder gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie. Die meisten Fälle von PML wurden innerhalb von 12 Monaten nach Erhalt der ersten Bortezomib-Dosis diagnostiziert. Patienten sollen in regelmäßigen Abständen hinsichtlich jeglicher neuer oder sich verschlechternder neurologischer Symptome oder Anzeichen, die auf eine PML als Bestandteil der Differentialdiagnose von ZNS-Störungen hinweisen, überwacht werden. Falls eine PML als Diagnose vermutet wird, sollen Patienten an einen Spezialisten für PML überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen für PML eingeleitet werden. Falls eine PML diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Bortezomib abzubrechen.
- Periphere Neuropathie
  - Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neuropathie mit oder ohne sensorischer peripherer Neuropathie berichtet worden. Die Inzidenz einer peripheren Neuropathie steigt unter der Behandlung frühzeitig an und erreicht im 5. Behandlungszyklus ein Maximum.
  - Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen, dazu gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathischer Schmerz oder Schwäche.
  - In der Phase-III-Studie, die die Arten der Anwendung von Bortezomib (intravenös versus subkutan) verglich, betrug die Inzidenz einer peripheren Neuropathie mit einem Schweregrad >/= 2 in der Gruppe mit subkutaner Injektion 24% gegenüber 41% in der Gruppe mit intravenöser Injektion (p = 0,0124). Eine periphere Neuropathie mit Schweregrad >/= 3 trat bei 6% der Patienten in der subkutanen Behandlungsgruppe auf verglichen mit 16% in der intravenösen Behandlungsgruppe (p = 0,0264). Die Inzidenz einer peripheren Neuropathie aller Schweregrade nach intravenös gegebenem Bortezomib war in früheren Studien mit intravenös gegebenem Bortezomib geringer als in der Studie MMY-3021.
  - Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollen sich einer neurologischen Untersuchung unterziehen, und benötigen möglicherweise eine Anpassung der Dosis oder Änderung des Anwendungsschemas oder Umstellung auf die subkutane Anwendung. Eine Neuropathie wurde mit allgemeinen unterstützenden Maßnahmen und anderen Therapien behandelt.
  - Bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermaßen mit Neuropathien verbunden sind (z. B. Thalidomid), soll eine frühe und regelmäßige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden.
  - Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen Nebenwirkungen beitragen, wie z. B. posturale Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen Nebenwirkungen vor.
- Krampfanfälle
  - Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.
- Hypotonie
  - Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt häufig eine orthostatische posturale Hypotonie auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und können während der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bortezomib (intravenös injiziert) eine orthostatische Hypotonie auftrat, war vor der Behandlung mit Bortezomib keine orthostatische Hypotonie bekannt. In den meisten Fällen musste die orthostatische Hypotonie der Patienten behandelt werden. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf. Es zeigte sich kein akuter Zusammenhang zwischen der Bolusinjektion von Bortezomib und dem Auftreten der orthostatischen posturalen Hypotonie. Der Mechanismus, der diesem Ereignis zugrunde liegt, ist nicht bekannt, eine autonome Neuropathie könnte jedoch ein Faktor sein, der dazu beiträgt. Eine autonome Neuropathie könnte in Zusammenhang mit Bortezomib stehen oder Bortezomib könnte zu einer Progression einer Grunderkrankung, wie z. B. der diabetischen Neuropathie oder Neuropathie bei Amyloidose, führen. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten eingehalten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der Anamnese mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führen können, als auch bei Patienten, die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechens dehydriert sind. Zur Behandlung der orthostatischen posturalen Hypotonie können Dosisanpassungen der blutdrucksenkenden Arzneimittel und Flüssigkeitsersatz vorgenommen oder Mineralokortikoide und/oder Symphatikomimetika gegeben werden. Die Patienten sollen angehalten werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome von Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten.
- Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
  - Es gab Berichte über PRES bei Patienten, die Bortezomib erhalten haben. PRES ist eine seltene, oft reversible, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Lethargie, Konfusion, Erblindung und andere visuelle und neurologische Störungen zeigen kann. Eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), wird zur Bestätigung der Diagnose eingesetzt. Bei Patienten, die PRES entwickeln, soll Bortezomib abgesetzt werden.
- Herzinsuffizienz
  - Akutes Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion wurden bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. Flüssigkeitsretention könnte ein prädisponierender Faktor für Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz sein. Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzerkrankung oder mit einer bereits bestehenden Herzerkrankung sollen engmaschig überwacht werden.
- Elektrokardiogramm-Untersuchungen
  - Es gab vereinzelt Fälle von QT-Verlängerung in klinischen Studien, deren Kausalität nicht bekannt ist.
- Lungenerkrankungen
  - Bei Patienten, die Bortezomib erhielten, wurde selten über akute infiltrative Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS) berichtet. Einige dieser Ereignisse verliefen letal. Vor Behandlungsbeginn wird ein Röntgenthorax empfohlen, um als Ausgangsbefund für mögliche pulmonale Veränderungen nach der Behandlung zu dienen.
  - Im Fall neu auftretender oder sich verschlechternder pulmonaler Symptome (z. B. Husten, Atemnot) muss eine sofortige diagnostische Abklärung sowie eine adäquate Behandlung des Patienten erfolgen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte vor einer Fortsetzung der Bortezomib-Therapie abgewogen werden.
  - In einer klinischen Studie starben zwei Patienten (von zwei), denen eine Hochdosis Cytarabin (2 g/m² pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und Bortezomib bei einer rezidivierten akuten myeloischen Leukämie gegeben wurde, frühzeitig nach Behandlungsbeginn an einem ARDS und die Studie wurde beendet. Daher wird dieses spezielle Therapieregime mit gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Cytarabin (2 g/m² pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden nicht empfohlen.
- Nierenfunktionsstörung
  - Nierenkomplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollen engmaschig überwacht werden.
- Leberfunktionsstörung
  - Bortezomib wird über die Leberenzyme metabolisiert. Die Exposition von Bortezomib ist bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht, diese Patienten sollen mit einer reduzierten Bortezomib-Dosis behandelt und engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.
- Hepatische Ereignisse
  - Bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die neben Bortezomib Begleitmedikationen erhielten, wurde in seltenen Fällen über Leberversagen berichtet. Andere Berichte über Leberreaktionen betrafen Erhöhungen der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie und Hepatitis. Derartige Veränderungen können nach Abbruch der Bortezomib-Gabe reversibel sein.
- Tumorlyse-Syndrom
  - Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen und MCL-Zellen abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumorlyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.
- Begleitmedikationen
  - Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren erhalten. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten geboten.
  - Eine normale Leberfunktion soll gesichert sein. Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten.
- Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen
  - Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen, Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. Die Behandlung mit Bortezomib soll abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Da CYP2D6 nur in begrenztem Maße an der Metabolisierung von Bortezomib beteiligt ist (7%), ist nicht zu erwarten, dass der langsame CYP2D6-Stoffwechsel-Phänotyp einen Einfluss auf die Gesamtkinetik von Bortezomib hat.
- Basierend auf den Daten von 12 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von Ketoconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, einen Anstieg der mittleren Bortezomib AUC von 35% (CI_90+ACU [1,032 bis 1,772]). Daher ist eine engmaschige Überwachung bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten.
- Basierend auf den Daten von 17 Patienten ergab sich in einer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.
- Basierend auf den Daten von 6 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den Effekt von Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, eine Reduzierung der mittleren Bortezomib AUC von 45%. Die gleichzeitige Anwendung von Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird daher nicht empfohlen, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. Beispiele starker CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.
- In derselben Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurde der Effekt von Dexamethason, einem schwächeren CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluiert. Basierend auf den Daten von 7 Patienten ergab sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.
- Eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die die Wirkung von Melphalan-Prednison auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) untersuchte, zeigte basierend auf den Daten von 21 Patienten einen Anstieg der mittleren Bortezomib-AUC um 17%. Dies wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
- Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie und Hyperglykämie gelegentlich bzw. häufig beschrieben. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib behandelt werden, ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Bortezomib kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Behandlung mit Bortezomib kann sehr häufig zu Ermüdung, häufig zu Schwindel, gelegentlich zu Ohnmachtsanfällen und häufig zu orthostatischer posturaler Hypotonie oder verschwommenem Sehen führen. Aus diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig sein, wenn sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen und sie sollen darauf hingewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder keine Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten.
Überdosierung
- Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit letalem Ausgang damit in Verbindung gebracht.
- Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib. Im Falle einer Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter des Patienten überwacht werden und geeignete Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Flüssigkeit, blutdrucksteigernde und/oder inotrope Arzneimittel) und der Körpertemperatur ergriffen werden.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Kontrazeption bei Männern und Frauen
- Männer in zeugungsfähigem und Frauen in gebärfähigem Alter müssen während und 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
- Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Bortezomib während der Schwangerschaft vor. Das teratogene Potenzial von Bortezomib wurde noch nicht abschließend untersucht.
- In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen Dosierungen keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierstudien zur Untersuchung der Wirkung von Bortezomib auf die Geburt und die postnatale Entwicklung wurden nicht durchgeführt. Bortezomib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Bortezomib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Wenn Bortezomib während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, soll die Patientin auf potenzielle Risiken für den Fötus hingewiesen werden.
- Thalidomid ist ein bekannter human-teratogener Wirkstoff, der schwerwiegende lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht. Thalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert sowie bei Frauen in gebärfähigem Alter, sofern nicht alle Bedingungen des Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramms eingehalten werden. Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Thalidomid erhalten, sollen sich an das Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramm halten. Für zusätzliche Informationen ist die Fachinformation von Thalidomid zu beachten.
Fertilität
- Mit Bortezomib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt

Stillzeithinweise

Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übergeht. Da rein prinzipiell die Möglichkeit besteht, dass schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern auftreten, ist während der Behandlung mit Bortezomib abzustillen.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Es besteht ein hohes Risiko, dass der Arzneistoff bei bestimmungsgemäßer Anwendung zu einer deutlichen Verlängerung des QT-Intervalls führt und in der Folge Torsade de pointes auslöst. Die Behandlung von Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls sowie die gleichzeitige Anwendung mit weiteren QT-Intervall verlängernden Arzneistoffen ist kontraindiziert.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Bortezomib HEXAL 2.5mg (1 St)