Hersteller	HEXAL AG
Wirkstoff	Azathioprin
Wirkstoff Menge	100 mg
ATC Code	L04AX01
Preis	56,28 €
Menge	100 St
Darreichung (DAR)	FTA
Norm	N3

Medikamente Prospekt

	Azathioprin		100	mg
(H)	Cellulose, mikrokristallin	Hilfsstoff
(H)	Croscarmellose, Natriumsalz	Hilfsstoff
(H)	Lactose 1-Wasser	Hilfsstoff
	Lactose		72.2	mg
(H)	Macrogol 3350	Hilfsstoff
(H)	Magnesium stearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]	Hilfsstoff
(H)	Maisstärke	Hilfsstoff
(H)	Poly(vinylalkohol)	Hilfsstoff
(H)	Polysorbat 80	Hilfsstoff
(H)	Povidon K25	Hilfsstoff
(H)	Silicium dioxid, hochdispers	Hilfsstoff
(H)	Talkum	Hilfsstoff
(H)	Gesamt Natrium Ion	Zusatzangabe	<23 (23)	mg
	Gesamt Natrium Ion		<1	mmol
	[Basiseinheit = 1 Stück]

Kontraindikation (absolut)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azathioprin, 6-Mercaptopurin (Metabolit von Azathioprin) oder einen der sonstigen Bestandteile
Schwere Infektionen
Schwere Einschränkung der Leber- oder Knochenmarkfunktion
Pankreatitis
Jede Art von Lebendvakzinen, insbesondere BCG, Pocken, Gelbfieber
Schwangerschaft, außer wenn der Nutzen das Risiko überwiegt
Stillzeit

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Die Tabletten sollten mit mindestens einem Glas Flüssigkeit (200 ml) eingenommen werden.
Die Tabletten sollten mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach dem Essen und dem Verzehr von Milch eingenommen werden.
Die Tabletten sollten nicht geteilt werden. Sollte ein Teilen der Tabletten erforderlich sein, ist darauf zu achten, dass eine Verunreinigung der Haut sowie ein Einatmen von Tablettenpartikeln vermieden werden.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
- Bei unbeschädigtem Filmüberzug ist die Handhabung der Tabletten nicht mit Risiken verbunden. In diesem Fall sind keine besonderen Sicherheitsvorkehrungen erforderlich.
- Bei Halbierung der Tabletten durch das Pflegepersonal sollen die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Substanzen befolgt werden.
- Überschüssige Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollen in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert werden.
- Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Dosierung

Transplantation - Erwachsene
- In Abhängigkeit vom gewählten immunsuppressiven Therapieschema kann am ersten Therapietag eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag gegeben werden.
- Die Erhaltungsdosis kann zwischen 1 und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
- Die bisherigen Erkenntnisse zeigen, dass die Behandlung mit Azathioprin HEXAL^{ArgA8-/sup>, auch in niedrigen Dosierungen, unbegrenzt erfolgen sollte, da es sonst zu einer Abstoßung des Transplantats kommen kann.}
Andere Anwendungsgebiete - Erwachsene
- Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1 - 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und soll der klinischen Wirkung (die unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
- Wenn die therapeutische Wirkung eintritt, soll eine Reduzierung auf die niedrigste Dosis, mit der die Wirkung erhalten werden kann, in Erwägung gezogen werden. Wenn nach 3 - 6-monatiger Therapie keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.
- Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach der zu behandelnden Erkrankung und der individuellen Reaktion des Patienten, einschließlich hämatologischer Toleranz, zwischen weniger als 1 und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.
- Bei Patienten mit einer entzündlichen Darmerkrankung sollte eine Behandlungsdauer von mindestens 12 Monaten in Betracht gezogen werden, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klinisch erst nach drei bis vier Monaten erkennbar werden kann.
- Für die Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis liegt die Dosis in der Regel zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion
- Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sollte eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden. Azathioprin ist bei schwerer Leberfunktionseinschränkung kontraindiziert.
Kindern und Jugendliche
- Für die Behandlung der juvenilen Formen von chronischer Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis und Polyarteriitis nodosa liegen nicht ausreichend Daten vor, um eine Anwendung von Azathioprin zu empfehlen.
- Bezüglich der anderen Indikationen gelten die angegebenen Dosisempfehlungen sowohl für Kinder und Jugendliche als auch für Erwachsene.
- Übergewichtige Kinder
  - Als übergewichtig geltende Kinder benötigen gegebenenfalls Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums. Daher wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung empfohlen.
Ältere Patienten
- Spezielle Informationen über die Verträglichkeit von Azathioprin bei älteren Patienten sind nicht verfügbar. Es ist ratsam, die Nieren- und Leberfunktion zu überwachen und die Dosis bei einer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion zu reduzieren.
Wechselwirkungen mit andern Arzneimitteln
- Bei gleichzeitiger Verabreichung von Allopurinol, Oxipurinol oder Thiopurinol mit Azathioprin HEXAL^{ArgA8-/sup> muss die Dosis von Azathioprin HEXAL^{ArgA8-/sup> auf ein Viertel der Originaldosis reduziert werden.}}
Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung erkennbar ist.
Das Arzneimittel kann zur Langzeitbehandlung eingesetzt werden, es sei denn, der Patient verträgt das Präparat nicht.
Ein Absetzen von Azathioprin soll grundsätzlich ausschleichend unter engmaschiger Überwachung erfolgen.
Die Tabletten sollten nicht geteilt werden. Sollte ein Teilen der Tabletten erforderlich sein, ist darauf zu achten, dass eine Verunreinigung der Haut sowie ein Einatmen von Tablettenpartikeln vermieden werden.
Falls erforderlich, soll im Rahmen einer Langzeitbehandlung ein anderes Arzneimittel in einer niedrigeren Stärke angewendet werden.
Patienten mit TPMT-Mangel
- Patienten mit vererbter geringer oder fehlender Aktivität der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) haben bei üblichen Azathioprindosen ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität und benötigen generell eine erhebliche Dosisreduktion. Die optimale Anfangsdosis für homozygote Patienten mit TPMT-Mangel ist nicht bekannt.
- Die empfohlenen Azathioprindosen werden von den meisten heterozygoten Patienten mit TPMT- Mangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduktion erforderlich sein kann. Genotypische und phänotypische TPMT-Tests sind erhältlich.
Patienten mit der NUDT15-Variante
- Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind.
- Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit 6-Mercaptopurin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Indikation

Azathioprin HEXAL^{ArgA8-/sup> ist in immunsuppressiven Regimen angezeigt als Zusatz zu anderen immunsuppressiven Substanzen, die den Hauptpfeiler der Behandlung darstellen (Basisimmunsuppression).}
Azathioprin HEXAL^{ArgA8-/sup> ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung einer Abstoßungsreaktion bei Patienten nach allogener Transplantation von Niere, Leber, Herz, Lunge oder Pankreas.}
Azathioprin HEXAL^{ArgA8-/sup> wird als immunsuppressiver Antimetabolit allein oder, häufiger, in Kombination mit anderen Arzneimitteln (gewöhnlich Kortikosteroide) und/oder Behandlungsmethoden, die die Immunreaktion beeinflussen, angewendet. Es kann Wochen oder Monate dauern, bis eine therapeutische Wirkung erkennbar ist, und kann einen steroidsparenden Effekt beinhalten, wodurch die mit hoher Dosierung und Langzeit-Anwendung von Kortikosteroiden verbundene Toxizität vermindert wird.}
Allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Behandlungsmethoden ist Azathioprin HEXAL^{ArgA8-/sup> angezeigt in schweren Fällen der folgenden Erkrankungen, bei Patienten, die Steroide nicht vertragen oder von ihnen abhängig sind und bei denen trotz Behandlung mit hohen Steroid-Dosen keine ausreichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:schwere aktive rheumatoide Arthritis, die mit weniger toxischen Wirkstoffen nicht kontrolliert werden kann (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD)
schwere oder mittelschwere entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)
systemischer Lupus erythematodes
Dermatomyositis und Polymyositis
autoimmune chronische aktive Hepatitis
Polyarteriitis nodosa
autoimmune hämolytische Anämie
chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura}

Nebenwirkungen

Bei ca. 15% der Patienten muss mit dem Auftreten von Nebenwirkungen gerechnet werden. Die Art, Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen kann von der Azathioprin-Dosis und Behandlungsdauer sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder seiner Begleittherapien abhängen.
Die wichtigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression, die hauptsächlich als Leukopenie, Thrombopenie und Anämie auftritt. Eine Leukopenie kann bei mehr als 50% der Patienten, die mit konventionellen Azathioprin-Dosen behandelt werden, auftreten.
Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind wie folgt definiert:
- Sehr häufig (>/= 1/10)
- Häufig (>/= 1/100 bis < 1/10)
- Gelegentlich (>/= 1/1.000 bis < 1/100)
- Selten (>/= 1/10.000 bis < 1/1.000)
- Sehr selten (< 1/10.000)
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- Sehr häufig: virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfänger, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten
- Andere Anwendungsgebiete:
  - Gelegentlich: virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei anderen Patientengruppen
- Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Kortikosteroiden, erhalten, haben eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschließlich schwere oder untypische Infektionen mit Windpocken, Herpes zoster und anderen Infektionserregern.
- Sehr selten: Fälle von durch den JC-Virus verursachter PML wurden nach der Anwendung von Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva berichtet.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
- Selten: Neoplasien einschließlich lymphoproliferativer Erkrankungen, Karzinome der Haut (Melanome und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situ, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien.
- Das Risiko, lymphoproliferative Erkrankungen und andere bösartige Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanom und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situ, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung, erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden. Das erhöhte Risiko für die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zur normalen Bevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Erkrankung selbst zurückzuführen zu sein.
- Berichte über akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (einige davon in Verbindung mit Chromosomenveränderungen) waren selten.
- Sehr selten: hepatosplenisches T-Zell-Lymphom bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung, die Azathioprin in Kombination mit TNF-Blockern einnehmen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- Sehr häufig: Knochenmarkdepression, Leukopenie
- Häufig: Thrombozytopenie
- Gelegentlich: Anämie
- Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythrozytäre Hypoplasie
- Azathioprin kann im Zusammenhang mit einer dosisabhängigen, im Allgemeinen reversiblen Knochenmarkdepression stehen, die sich meistens als Leukopenie, manchmal auch als Anämie und Thrombopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert.
- Prädisponierend für eine Knochenmarktoxizität von Azathioprin sind TPMT-Mangel, eingeschränkte Leber- bzw. Nierenfunktion und fehlende Dosisverringerung bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol.
- Im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie ist es zu reversiblen, dosisabhängigen Anstiegen des mittleren korpuskulären Volumens und des Hämoglobingehalts der roten Blutkörperchen gekommen. Außerdem wurden megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beobachtet. Schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.
Erkrankungen des Immunsystems
- Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
- Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse
- Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syndrome, die als idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewertet werden können, wurde gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem/Hautausschlag, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase. In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt. Ein unverzügliches Absetzen von Azathioprin und, wenn nötig, kreislaufunterstützende Maßnahmen führten in den meisten Fällen zur Besserung. Zu den sehr selten berichteten Fällen mit tödlichem Ausgang haben andere ausgeprägte Begleiterkrankungen beigetragen.
- Im Anschluss an eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin muss die Notwendigkeit einer weiteren Therapie mit Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
- Sehr selten: reversible Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
- Häufig: Übelkeit
- Gelegentlich: Pankreatitis
- Sehr selten: Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern, schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
- Nach der erstmaligen Gabe von Azathioprin tritt Übelkeit bei wenigen Patienten auf. Dies kann durch Verabreichung der Tabletten nach den Mahlzeiten verringert werden.
- Schwere Komplikationen einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Behandlung beschrieben. Die Ursachen sind jedoch nicht klar und hoch dosierte Kortikosteroide könnten eine Rolle spielen.
- Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden schwere Durchfälle unter Azathioprin-Therapie beobachtet, die bei Re-Exposition wieder auftraten.
- Insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurde über das Auftreten von Pankreatitiden unter Azathioprin-Therapie berichtet. Es ist schwierig, die Pankreatitis mit der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels in Verbindung zu bringen, obwohl nach Re-Exposition gelegentlich ein Zusammenhang mit Azathioprin bestätigt wurde.
Leber- und Gallenerkrankungen
- Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung von Leberfunktionswerten
- Selten: lebensbedrohliche Leberschädigungen
- Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion wurden gelegentlich im Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind normalerweise nach Absetzen der Azathioprin-Therapie reversibel. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe Überempfindlichkeitsreaktionen). Eine seltene, aber lebensbedrohliche Leberschädigung während der Langzeitanwendung von Azathioprin wurde beschrieben, hauptsächlich bei Patienten nach Transplantation.
- Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. Bei klinischem Verdacht auf einen Lebervenenverschluss soll Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden. In einigen Fällen führte eine Unterbrechung von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Verbesserung des leberhistologischen Befundes und der Symptome.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- Selten: Alopezie
- Haarausfall wurde bei einer Vielzahl von Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, beschrieben. In vielen Fällen bildete sich dieses Symptom trotz fortgesetzter Therapie spontan zurück. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Azathioprin-Behandlung ist noch unklar.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
- Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen kann bei immungeschwächten Patienten zu Infektionen führen. Daher sind Impfungen mit Lebendimpfstoffen kontraindiziert.
- Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und die Azathioprin-Toxizität erhöhen.
- Überwachung
  - Die Anwendung von Azathioprin Filmtabletten ist potenziell mit Risiken verbunden, deshalb sollen sie nur verordnet werden, wenn der Patient hinsichtlich toxischer Wirkungen während der gesamten Therapie ausreichend überwacht werden kann.
  - Besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des hämatologischen Ansprechens gelten und der Reduktion der Erhaltungsdosis auf das für ein klinisches Ansprechen erforderliche Mindestmaß.
  - Es wird vorgeschlagen, während der ersten acht Wochen der Therapie einmal wöchentlich oder häufiger ein großes Blutbild (einschließlich Thrombozyten) zu erstellen:
    - bei Einsatz hoher Dosen
    - bei älteren Patienten
    - bei Nierenfunktionseinschränkung
    - bei leichter bis mäßiger Leberfunktionseinschränkung
    - bei Knochenmarkfunktionseinschränkung und
    - bei Patienten mit Hypersplenismus
  - Die Häufigkeit der Blutuntersuchungen kann im weiteren Therapieverlauf reduziert werden. Allerdings wird vorgeschlagen, monatlich - oder zumindest in Abständen von maximal drei Monaten - ein großes Blutbild zu erstellen.
  - Bei ersten Anzeichen eines abnormalen Abfalls der Blutwerte sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann.
  - Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, Geschwüre im Rachenbereich, Fieber und alle Anzeichen einer Infektion, ungeklärte Blutergüsse oder Blutungen oder andere Manifestationen einer Myelosuppression unverzüglich zu melden. Eine Myelosuppression ist reversibel, wenn Azathioprin früh genug abgesetzt wird.
  - Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Behandlungsverlauf routinemäßige Kontrollen der Leberfunktionswerte durchgeführt werden sollten. Häufigere Kontrollen werden bei Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen empfohlen und bei Patienten mit anderen potenziell hepatotoxischen Therapien.
  - Der Patient sollte angewiesen werden, Azathioprin bei Auftreten eines Ikterus sofort abzusetzen.
  - Eine enge Überwachung der Blutwerte ist erforderlich wenn Azathioprin angewendet wird mit
    - Allopurinol, Oxipurinol oderThiopurinol
    - Aminosalicylsäure-Derivaten wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin
    - ACE-Inhibitoren, Cimetidin oder Indomethacin
    - Zytotoxischen/myelosuppressiven Eigenschaften
  - Personen (rund 10% der Patienten) mit einem hereditären Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) können außergewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese Personen neigen dazu nach Einleiten der Azathioprin-Behandlung eine schnelle Knochenmarkdepression zu entwickeln. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das TPMT-Enzym hemmen wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin, kann dieses Problem verstärkt werden. Zudem wurde berichtet, dass die verminderte TPMT-Aktivität das Risiko von sekundären Leukämien und Myelodysplasie bei Personen erhöht, die 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhalten. Einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an, obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für schwere Toxizitäten identifizieren können. Daher ist eine engmaschige Überwachung des Blutbildes weiterhin erforderlich.
  - Die Dosierung von Azathioprin muss reduziert werden, wenn es mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre Toxizität eine Myelosuppression ist.
- Patienten mit NUDT15-Variante
  - Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind. Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10% bei Ostasiaten, 4% bei hispanischer Bevölkerung, 0,2% bei Europäern und 0% bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
- Nieren- und/oder Leberinsuffizienz
  - Während der Verabreichung von Azathioprin an Patienten mit beeinträchtigter Nieren- und/oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht zu ziehen, und das hämatologische Ansprechen ist engmaschig zu kontrollieren.
- Lesch-Nyhan-Syndrom
  - Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem Mangel von Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) keinen Nutzen für die Patienten hat. Daher sollte Azathioprin bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung nicht angewendet werden.
- Mutagenität und Kanzerogenität
  - Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, wurden Chromosomenanomalien festgestellt. Es ist schwierig, die Rolle von Azathioprin bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen.
  - Vorübergehende chromosomale Anomalien der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt worden waren. Mit Ausnahme sehr seltener Fälle wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Anomalien beobachtet.
  - Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigten bei Patienten, die im Rahmen verschiedener Krankheiten mit Azathioprin behandelt wurden, synergistisch klastogene Wirkungen.
  - Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie, einschließlich Azathioprin, haben ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome zu entwickeln, vor allem Karzinome der Haut (Melanom und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) sowie Zervixkarzinome in situ. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression zu einem teilweisen Rückgang von lymphoproliferativen Erkrankungen führt.
  - Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
  - Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Karzinome der Haut üblich, sollte die Exposition mit Sonnenlicht und UV-Strahlung begrenzt werden. Die Patienten sollten schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden.
  - Es gibt Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome, die bei Anwendung von Azathioprin allein oder in Kombination mit Anti-TNF-Arzneimitteln oder anderen Immunsuppressiva auftraten. Obwohl zumeist CED-Patienten betroffen waren, gab es auch Fälle außerhalb dieser Population.
- Makrophagenaktivierungssyndrom
  - Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
- Varicella-Zoster-Virus-Infektionen
  - Eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva möglicherweise einen schweren Verlauf nehmen. Insbesondere in Hinblick auf folgende Aspekte ist Vorsicht geboten:
    - Vor Beginn der Verabreichung von Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten auf anamnestisch bekannte VZV-Infektionen überprüfen. Serologische Untersuchungen könnten zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein. Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden. Wenn ein Patient einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollte, ist besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesem Patienten zu vermeiden. Außerdem kann eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in Betracht gezogen werden.
    - Falls der Patient bereits mit VZV infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine antivirale Therapie und eine unterstützende Behandlung einschließen können.
- Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  - Über PML, eine durch den JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Die immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer PML beendet und eine entsprechende Abklärung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden.
- Lactose
  - Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
- Azathioprin HEXAL^{ArgA8-/sup> enthält NatriumDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu ,natriumfrei+ACY-quot,.}
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
- Impfstoffe
  - Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin könnte zu einer untypischen und potenziell gesundheitsschädlichen Reaktion auf Lebendimpfstoffe führen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten.
  - Eine verringerte Reaktion auf Totimpfstoffe ist wahrscheinlich. Dies wurde im Rahmen einer Hepatitis B-Impfung bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination aus Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.
  - Eine kleine klinische Studie legt nahe, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin keine gesundheitsschädlichen Auswirkungen hinsichtlich der Reaktion auf polyvalente Pneumokokken-Impfstoffe haben. Dies wurde auf der Basis der mittleren antikapsulären spezifischen Antikörperkonzentration bewertet.
- Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Azathioprin
  - Ribavirin
    - Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) und führt zu einer geringeren Produktion der aktiven 6-Thioguanin-Nucleotide. Über eine schwere Myelosuppression wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Ribavirin berichtet. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
  - Zytostatische/myelosuppressive Wirkstoffe
    - Die gemeinsame Anwendung von Zytostatika oder Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften, beispielsweise Penicillamin, sollte so weit wie möglich vermieden werden. Es liegen widersprüchliche klinische Berichte über Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Cotrimoxazol vor, die zu schwerwiegenden hämatologischen Anomalien führten.
    - Fallberichte legen nahe, dass sich bei gemeinsamer Anwendung von Azathioprin und ACE-Inhibitoren unter Umständen hämatologische Anomalien entwickeln können.
    - Es gibt Hinweise darauf, dass Cimetidin und Indometacin unter Umständen eine myelosuppressive Wirkung haben, die bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin verstärkt werden könnte.
  - Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidase-Inhibitoren
    - Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, wodurch die Umwandlung von biologisch wirksamer 6-Thioinosinsäure in biologisch inaktive 6-Thioharnsäure reduziert wird.
    - Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin sollte die Dosis von 6-Mercaptopurin und Azathioprin auf 25% der ursprünglichen Dosis reduziert werden.
    - Andere Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Febuxostat verringern unter Umständen den Stoffwechsel von Azathioprin. Eine gemeinsame Verabreichung wird nicht empfohlen, da nicht genügend Daten zur Festlegung einer adäquaten Dosisreduktion vorliegen.
  - Aminosalicylate
    - Es liegen In-vitro- und In-vivo-Daten vor, dass Aminosalicylate wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin das Enzym TPMT hemmen. Daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von Aminosalicylaten niedrigere Azathioprin-Dosen in Betracht zu ziehen.
  - Methotrexat
    - 20 mg/m² Methotrexat oral vergrößerte die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa 31%, während 2 oder 5 g/m² Methotrexat i. v. die AUC von 6-Mercaptopurin um 69% bzw. 93% vergrößerte. Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung hoher Methotrexat-Dosen die Azathioprin-Dosis angepasst werden, um die Anzahl weißer Blutkörperchen auf einem adäquaten Wert zu halten.
  - Andere Immunsuppressiva
    - Wird Azathioprin mit anderen Immunsuppressiva, wie z. B. Ciclosporin oder Tacrolimus, kombiniert, muss das Risiko einer übermäßigen Immunsuppression berücksichtigt werden.
  - Infliximab
    - Eine Wechselwirkung zwischen Azathioprin und Infliximab wurde beobachtet. Bei Patienten, die fortlaufend Azathioprin erhielten, kam es in den ersten Wochen nach einer Infliximab-Infusion zu temporären Anstiegen von 6-TGN (6-Thioguanin-Nucleotide, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und zu einer Verringerung der mittleren Leukozytenzahl, mit einer Normalisierung der Spiegel nach 3 Monaten.
- Wirkung von Azathioprin auf andere Arzneimittel
  - Antikoagulanzien
    - Eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Phenprocoumon wurde bei gemeinsamer Anwendung mit Azathioprin beschrieben, dementsprechend sind unter Umständen höhere Dosen des Antikoagulans erforderlich. Wenn Antikoagulanzien gemeinsam mit Azathioprin verabreicht werden, ist eine engmaschige Überwachung der Gerinnungswerte zu empfehlen.
  - Neuromuskuläre Wirkstoffe
    - Azathioprin kann die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Mittel wie Succinylcholin potenzieren und die neuromuskuläre Blockade durch nicht-depolarisierende Mittel wie Tubocurarin reduzieren. Die Stärke der dieser Wechselwirkung unterliegt erheblichen Schwankungen.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
- Es liegen keine Daten zur Wirkung von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Von der Pharmakologie von Azathioprin kann eine nachteilige Wirkung auf diese Aktivitäten nicht abgeleitet werden.
Überdosierung
- Symptome und Anzeichen
  - Die häufigsten Auswirkungen einer Überdosierung mit Azathioprin sind ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Blutergüsse und Blutungen und beruhen auf einer Knochenmarkdepression, die 9 - 14 Tage nach der Einnahme ihren Höhepunkt erreicht.
  - Diese Symptome sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer zu hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der eine Überdosis von 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von mittelgradiger Leukopenie und einer geringfügigen Störung der Leberfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.
- Behandlung
  - Da es kein spezifisches Antidot gibt, sollten die Blutwerte engmaschig überwacht und bei Bedarf allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet sowie entsprechende Bluttransfusionen verabreicht werden. Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktivkohle) sind im Fall einer Azathioprin-Überdosierung wahrscheinlich nur dann wirksam, wenn sie innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt werden.
  - Die weitere Vorgehensweise sollte darauf basieren, was klinisch indiziert oder von der jeweiligen nationalen Vergiftungszentrale (falls zutreffend) empfohlen wird.
  - Obwohl Azathioprin teilweise dialysierbar ist, ist der Nutzen einer Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis von Azathioprin eingenommen haben, nicht bekannt.

Kontraindikation (relativ)

keine Informationen vorhanden

Schwangerschaftshinweise

Es wurde gezeigt, dass es zu einer erheblichen transplazentaren und transamniotischen Passage von Azathioprin und seinen Metaboliten von der Mutter zum Fötus kommt. Azathioprin darf Patientinnen, die schwanger sind oder in nächster Zukunft vermutlich schwanger werden, nicht ohne sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung abgegeben werden.
In Tierstudien wurden teratogene und embryotoxische Wirkungen beobachtet.
Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Azathioprin erhielten, wurde über Leukopenie und/oder Thrombopenie berichtet. Während der Schwangerschaft wird eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung, sowie eine Dosisreduktion beim Auftreten von Leukopenie, angeraten.
Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Therapie mit Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fertilität aufgrund chronischer Urämie, da sich diese nach einer Transplantation im Allgemeinen wieder normalisiert.
Über eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Intrauterinpessaren durch Azathioprin wurde berichtet. Deshalb wird empfohlen, andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.
Eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion wurde bei Neugeborenen nach Exposition in utero mit Azathioprin in Kombination mit Prednison beobachtet. Bei einer Kombination von Azathioprin und Prednisolon wurde über intrauterine Wachstumshemmung und vorzeitige Geburt berichtet.
Die Langzeitfolgen dieser Eigenschaften von Azathioprin sind nicht bekannt. Aber viele Kinder, die in utero der Substanz ausgesetzt waren, haben nun ein Alter von 10 Jahren ohne bekannt gewordene Probleme erreicht.
Fertilität
- Die Behebung einer chronischen Niereninsuffizienz durch eine Nierentransplantation, die die Einnahme von Azathioprin HEXAL^{ArgA8-/sup> beinhaltet, ging sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Transplantatempfängern mit einer erhöhten Fruchtbarkeit einher.}

Stillzeithinweise

6-Mercaptopurin, der aktive Metabolit von Azathioprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während der Stillzeit ist eine Behandlung mit Azathioprin kontraindiziert.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.

Ausschleichend dosieren.

Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Arzneistoff und/oder Nebenwirkung, Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen eingeschränkt möglich.

Die Anwendung in der Schwangerschaft darf oder sollte nicht erfolgen.

Die Anwendung im 3. Trimenon der Schwangerschaft kann unter bestimmten Voraussetzungen in Betracht gezogen werden.

Die Anwendung in der Stillzeit darf oder sollte nicht erfolgen.

Azathioprin HEXAL 100mg (100 St)